基因靶向药物技术

 

 

        强新科技国际研究院的科学家，从基础研究起步，经过15年的潜心科技攻关，已经建立了分别基于DNA和RNA的国际原创基因靶向药物关键核心技术体系。其中基于非对称小干扰RNA的基因靶向技术已获全球20多个国家和地区等大平台技术的专利授权。

 

        基于非对称小干扰RNA的基因靶向技术（Asymmetric interference RNA, aiRNA）

 

        RNAi（RNA interference）基因靶向技术为1998年起发展起来的一种具有广泛生物学和医学、应用的革命性基因沉默技术，曾获得2006年诺贝尔生理学或医学奖。RNAi技术理论上可特异性靶向任何疾病相关基因，从而达到治疗效果，包括靶向采用传统技术手段尚“不可成药的靶标”（undruggable targets）。因此，RNAi基因靶向药物被认为是继小分子化学药物、大分子蛋白/抗体类药物后，未来可广泛用于肿瘤、肝脏疾病、感染性疾病、心血管及代谢性疾病、神经系统相关疾病和炎症疾病等治疗的主要药物类别，具有广阔的应用前景。siRNA为RNAi基因靶向的第一代核心平台技术，已在多种疾病治疗应用中呈现出巨大的治疗潜力，并显示出类似小分子及抗体药物等显著的社会及经济效益的巨大潜力。但siRNA因结构本身的特点，目前仍存在非特异脱靶效应、炎症反应等安全隐患，以及有效性不能充分发挥等问题。

 

        强新科技集团拥有全球主要市场二十多个国家或地区知识产权的非对称小干扰RNA基因靶向技术( Asymmetric interference RNA，aiRNA)，是继siRNA技术后的新一代RNAi基因靶向核心技术。siRNA通常具有19-21 bp，有义链与反义链各有2 nt 3’突出端的对称结构，而aiRNA则具有超短双链区的非对称结构，超短双链区可达12-17bp，有义链短于反义链，且突出端仅在反义链的两端或一端等结构特点。aiRNA因结构上的特殊设计，相比于siRNA具有诸多明显优势，包括：

 

        1)   沉默效能发挥更充分：aiRNA沉默靶基因的效能高，体外半数抑制浓度（IC50）能够达到pM级别，且起效快，作用持续时间更长。  

 

        2)   特异性高：RNA诱导基因沉默复合酶（RNA-Induced Silencing Complex, RISC)对siRNA的有义链和反义链均有不同程度的捕获，从而产生有义链介导的脱靶效应。而RISC对aiRNA的两条链选择特异性高，aiRNA从结构上根除了有义链产生的脱靶效应。

 

        3)   安全性好：aiRNA可实现具有超短双链区的非对称结构，从结构上根除了长双链RNA所带来的非特异性炎症反应副作用。

 

        4)   递送改善：aiRNA分子比siRNA更小，且具有更低的负电荷，从结构上决定了其比siRNA在组织穿透及递送效率上更具优势。

 

        强新科技国际研究院采用aiRNA技术已设计研制一系列国际原创性基因靶向在研药物，针对我国高发病率及影响全人类健康的多种疾病，包括乙肝等肝脏疾病、肿瘤、心 血管及代谢性疾病、中枢神经系统（CNS）疾病等，能高效地靶向致病基因。  


       关于siRNA和aiRNA          

 

        siRNA（small interfering RNA，小干扰RNA）通常是具有至少19-21 bp双链区，有义链与反义链各有2 nt 3’突出端的对称结构。而aiRNA（asymmetric interference RNA，非对称小干扰RNA）是可实现具有超短双链区的非对称结构，超短双链区可缩短至12-17 bp，有义链短于反义链，且1-2个突出端仅在反义链上。aiRNA因结构上的特殊设计，相比于siRNA具有诸多优势，包括：更好的发挥基因沉默效能，从结构上根除了有义链产生的脱靶效应及长双链所带来的非特异性炎症反应副作用等。

 

        强新科技集团目前已在包括中国、美国、欧洲、日本在内的全球20多个国家/地区获得的授权专利范围非常广泛地涵盖了所有可发挥更好功能的非对称小干扰RNA结构，限制任何企业在强新科技集团专利授权地域实施（FTO）具有非对称的小干扰RNA双链体结构或其前体，不管其他企业是否获得某个特定非对称小干扰RNA结构专利或特定产品专利的授权。

 

        强新科技国际研究院基于aiRNA的基因靶向药物技术在国际上受到学术界和工业界的关注。在学术界，如因研究RNA密码而获诺贝尔奖的Marshall W. Nirenberg博士在写给美国科学院院刊的评价中写道“非对称RNA双链体将成为比siRNA双链体更优的哺乳动物细胞基因沉默的基本结构，今后该领域会逐渐采用aiRNA技术”。因发现DNA双螺旋结构而获得诺贝尔奖的James Watson博士，在交流时评价道“人类基因组应尽快转化为疾病治疗。aiRNA是可以助力这一目标的重要技术”。基因治疗领域国际著名杂志Gene Therapy由德国海德堡大学著名科学家Dirk Grimm对aiRNA发表专文评论认为aiRNA非对称的巧妙设计有特有的优势，毫无疑问是RNAi技术治疗药物研发上的重大创新。牛津大学科学家Wood Metal在国际基因治疗的著名杂志Molecular Therapy上发表评论认为基于RNA基因治疗策略的创新设计aiRNA技术避免了已有RNAi技术的局限性，作为新一代技术将极大推进RNAi的临床应用。在工业界，aiRNA技术获著名的Frost & Sullivan全美国工业技术创新的年度最高技术创新奖（2010）。 

  

参考文献

 

  1. Elbashir SM, Harborth J, Lendeckel W,Yalcin A,Weber K, Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA inter-ference in cultured mammalian cells. Nature.2001; 411: 494–498.

  2. Sun X, Rogoff HA, Li CJ. Asymmetric RNA duplexes mediate RNA interference in mammalian cells. Nat Biotechnol. 2008; 26: 1379–1382

  3. AACR2014 (LB-47) Specific and Potent Silencing of K-Ras by Asymmetric RNA Technology Reveals Addiction of Gastric Cancer Stem Cells, Xiangao Sun etc. Boston Biomedical

  4. Adele Algia and Ramon Eritja. siRNA and RNAi optimization.WIREs RNA 2016.

  5. Grimm D. Asymmetry in siRNA design. Gene Therapy. 2009 ;16: 827–829.

  6. Sibley CR, Seow Y, Wood MJ. Novel RNA-based strategies for therapeutic gene silencing. Mol Ther. 2010;18(3):466-476.

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